获得性血友病A(AHA)是一种罕见的凝血障碍性疾病，男性和女性相同发病率。这种疾病的特征是产生针对因子VIII(FVIII)的自身抗体；其病因尚不清楚，但近50%的病例继发于癌症、自身免疫性疾病或感染。AHA在老年人中更常见，而高发人群却是怀孕的年轻女性。皮肤出血是AHA最常见的临床表现，其次是胃肠出血、肌肉出血、泌尿生殖系统出血和腹膜后出血。出血的严重程度差异较大，在某些情况下可能危及生命。

AHA的管理包括控制出血、防止复发、消除抑制物(INHs)，如果可能也应包括其诱因的治疗。

止血治疗必须首当其冲。活化的重组VII因子(rFVIIa)和活化凝血酶原复合物浓缩液(aPCC)通常被认为是AHA的一线治疗方法。在EACH2注册表中，这些旁路药物控制出血的效果超过90%，但由于其潜在的血栓栓塞风险，在出现心血管疾病时应被限制使用。人血浆FVIII(pdFVIII)可以替代旁路药物，但对于这种疗法指南仅推荐在低滴度INHs(5.0BU)时使用。近年来，一种新型的重组猪Ⅷ因子(rpFVIII)被批准用于AHA出血的治疗，其优点是可以通过单因素检测轻松监测，其疗效在AHA及重度出血患者的前瞻性研究中得到验证。与pdFVIII一样，rpFVIII发生血栓栓塞风险也非常低。因此，rpFVIII应被视为AHA的一线治疗。推荐单独使用皮质激素或联合环磷酰胺来消除INHs，而仅在有免疫抑制治疗（IST）禁忌症时推荐使用利妥昔单抗。

对于AHA，虽然用FVIII浓缩物进行免疫耐受诱导（ITI）的比较少见，但也是一种选择。因为患者的情况不同，AHA的治疗也有所差别，所以最好的治疗应该考虑到控制出血和根除INHs所用的单一药物的有效性、安全性以及每位患者发生静脉或动脉血栓栓塞的危险因素。旁路治疗制剂是获得性血友病A(AHA)的一线治疗方法，但并非唯一，rpFVIII或pdFVIII就可供临床医生选择。

pdFVIII在AHA治疗中是否仍能发挥作用?

哪些患者会从中受益？

所有AHA患者均有严重的心血管合并症，并采用有或无vonWillebrand因子(vWF)的pdFVIII治疗，现将患者分两组进行研究，第一组每日输注pdFVIII；二是患者持续输注pdFVIII。随访6个月后，所有患者均完全康复。凝血因子的平均消耗IUVSIU、平均治疗时间61.5天VS10.5天、抑制剂消失所需的平均时间64天VS9天，第1组均较高，两组间差异有统计学意义(P0.05)。第一组患者平均INH滴度为20.4BU，高于第二组(8.4BU)，且FVIII检测水平较低。我们的研究表明对于血栓栓塞风险高的患者，甚至对于高滴度抑制物的患者，pdFVIII都是一个有效的选择，与vWF联合使用效果更明显。不过，vWF的免疫调节作用还应该有更广泛更深入的研究。经证实，持续输注pdFVIII治疗的天数与其他药物相近。

我们的研究目的是评估与新老药物相比，血浆来源的制剂在AHA治疗中的作用。

目的：

本研究的主要目的是评价pdFVIII治疗AHA时联合VWF与否的效果差异，同时评估pdFVIII治疗AHA对哪类患者效果较好，并且可以对ITI和pdFVIII持续输注治疗在浓度衰减、治疗时间和临床反应方面的差异有所反映。

表1患者的基础特征和合并症

这是一项回顾性研究，将8例患者分为两组：首先，确诊为AHA的患者，每天进行pdFVIII(ITI)治疗；二是确诊为AHA的患者，持续输注pdFVIII。所有患者均接受糖皮质激素治疗，平均75天(逐渐减少剂量)；8个病人中有7个接受环磷酰胺治疗30天(逐渐减少剂量)。仅有1例并发肺部感染患者(患者01)仅接受强的松治疗，而1例(患者05)连续5天每天静脉注射30克高剂量的免疫球蛋白。每个患者的实验室的所有数据都已在表2中列出。

表2：实验综合数据

第一组(免疫耐受诱导)

4例确诊AHA患者，平均年龄71岁(范围64-79岁)。其中75%是男性;治疗了3名患者单独使用pdFVIII，而另一名71岁男子使用的是pdFVIII/vWF浓缩物。所有患者的INH滴度均大于5BU(见表2)。

第二组(持续输注)

第二组包括4例确诊的AHA患者，平均年龄72岁(范围65-78岁)。在所有的男性中，有3人使用血浆源性FVIII/vWF治疗，而1人仅使用pdFVIII。所有患者均伴有严重心血管疾病。本组1例患者在治疗开始时有高滴度INH(见表2)。

两组比较及临床结果

综合实验室数据，血浆浓缩物总消耗量、持续时间，以及INH消失的时间如表2所示：第2组(持续输注)血浆浓缩物使FVIII水平升高到70%以上时的消耗量更低，平均为比IU。在第一组中，患者每天进行浓缩物(ITI)注射;治疗时间高于另一组(平均61.5天vs10.5天)，如INH消失所需时间(平均64天vs9天)。对于以上三方面，两组间差异均有统计学意义(P0.05)。

只有第1组中接受pdFVIII/vWF治疗的02号患者血浆浓缩物消耗量和治疗时间与持续血浆浓缩物输注的病人相近，但INH消失的时间与其他第1组患者相当。相反，对于仅使用pdFVIII治疗的第二组最后那个患者，其浓缩物的消耗量、治疗时间和INH消失所需的时间与同一组的其他患者相当。03年轻的患者没有血栓栓塞的危险因素和伴随的心血管疾病，rFVIIa联合pdFVIII治疗6天，但浓缩物的消耗量,治疗持续时间,和INH消失时间仍与1组中其他从未接受过替代治疗的病人相近。在pdFVIII治疗开始时，1组INH滴度平均值为20.4BU/ml,2组为8.4BU/ml;两组之间的差异具有统计学意义(p=.)。同时，1组FVIII水平均值为5.35%，2组FVIII水平均值为7.1%;差异无统计学意义(P=0.84)。在6个月的随访中，所有患者均达到了完全和永久的缓解(FVIII70%)没有患者复发或因出血住院。治疗期间或随访6个月和12个月期间均未发生血栓栓赛。仅1例患者在出院后8个月死亡(患者06)，但死亡与癌症进展有关。

旁路制剂rFVIIa和aPCC一直是AHA的一线治疗方法，最近几年，重组猪Ⅷ因子(rpFVIII)获得了许可，得以应用。过去，猪血浆制造的FVIII曾被成功用于AHA患者，但现在已经不能使用了；这种新的浓缩液在初始剂量为IU/kg时被证明能有效控制出血，可用一级实验室方法轻松使用和监测。与血源性制品相似，rpFVIII也为临床医生提供了另一种治疗方法，减少血栓栓塞风险，包括合并严重疾病的老年患者。在EACH2注册表中，使用旁路药物治疗的患者中有3.6%发生血栓栓塞事件，但在我们的病例中，所有患者都有严重的心血管疾病，禁用这些药物。

在此背景下，由于研究时缺乏rpFVIII，我们所有的患者都使用了血浆制品治疗。在不同试验报道中，AHA通常被认为是一种在性别方面出血倾向相同的疾病，但根据我们仅有的经验，87.5%是男性。只有一个病人是明确由于患有癌症；在其他病例中，AHA被认为是特发性的。

国际指南建议仅在INHs低滴度的情况下使用血浆制造产品，但我们的研究清楚地表明，对于那些INHs高滴度的患者，在AHA发病时使用pdFVIII也是非常有效的。在初始输注浓缩物后使用连续输注以快速达到实现止血反应所需的高水平FVIII和联合使用IST用以根除INH，而AHA患者中的ITI通常不采用，治疗持续时间和每日所需输注量导致这些患者的依从性低。在我们的研究中，与持续输注相比，使用ITI方案治疗的患者治疗时间更长，在这种情况下，暴露于pdFVII的天数与使用旁路药物或使用rpFVIII的大型试验中报告的天数类似。根据我们的经验和已发表的数据，这个结果无法得到明确的解释。

在我们的研究中，单独使用pdFVIII的患者和单独使用pdFVIII/vWF的患者之间存在差异。在第二种情况下，更少的暴露和更少的凝血因子的消耗。在先天性血友病A和INHs阳性患者的ITI病例中，评估了含vWF的制品的作用。不同的病例报告和最近的一项国际研究证明了这些方法的有效性集中于消除同种异体抗体，但其发生的病理生理机制尚不清楚。已经有vWF的免疫调节作用的假设，但还没有完全证实。在最近的一项“体外”研究中，已经证明了VWF在降低血友病A小鼠FVIII记忆免疫反应中的作用，但需要在受试者中得到证实。

血浆浓缩物常用于遗传性血友病A和INHs患者的ITI抢救，但在AHA患者中应用非常少见，文献报道的病例也很少。由于AHA经常在高滴度INHs和FVIII含量很低的情况下出现严重出血，所以pdFVIII不被认为是一线治疗方法，而且当AHA发生时要考虑每个患者可能会出现严重的合并症，尤其是老年人。

结论

l问题:“在使用新药物的时候，血浆FVIII还能在治疗获得性血友病A中发挥作用吗?”

l回答：是的，它可以起作用。对于血栓栓塞风险高且无法使用rpFVIII的患者，血浆浓缩物可以作为一种选择。pdFVIII被证实对AHA和高滴度INHs患者有效，尤其是与vWF联合使用时，然而，在更多的研究中，应该更好地探讨vWF的免疫调节作用。如果与每日输注相比，持续输注被证明可以减少治疗天数和凝血因子的消耗，但即使这样，还是需要更多的研究来评估这种替代模式对AHA患者的治疗的有效性和安全性。

参考文献：

PascaS,DeAngelisV,MilanM,etal.CantheplasmaderivedfactorVIIIstillplayaroleinthetreatmentofacquiredhemophiliaAatthetimeofnewdrugs?BloodCoagulFibrinolysis.,29(5):-.

图片：微风

编辑：大树

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